[Музыка]
большое спасибо сегодня, я собираюсь
расскажите вам историю о наркотиках
открытия и о попытке построить
молекулы, которые направляют белки, которые
приводят человеческий рак и белок
что я собираюсь рассказать о сегодняшнем
называемый преобразователь сигналов, активатор
транскрипции 3, и это показано
вот теперь я не всегда делал рак
Фактически, когда я начал, я был
синтетический органический химик, и я просто
дайте вам немного биографии, и я начал
что делает молекулы действительно
самая твердая молекула, которую я мог и для меня
это было интересно , потому что я хотел
делать то, что никто другой не сделал
прежде чем я сделал это в университете
из Глазго мой доктор философии это не должно быть
путают с Хогвартсом, потому что он
Похоже на Хогвартса интересно мое
студенты и ученики
оценки всегда говорят, что я выгляжу
Гарри Поттер, но я
Я действительно не думаю, что я делаю так, что я вырос
бороду, чтобы попытаться остановить эти сравнения
и это не слишком хорошо двигалось
Я отправился в Йельский университет
postdoc и в Йельском университете I
открыл новую область исследований
лекарственная химия и молекулы
что я сделал, имел цель и что
цель состояла в том, чтобы фактически убить выборочно
раковых клеток над здоровыми клетками и для
нас и для меня, которые были трансформационными
Я действительно хотел сделать это как часть моего
будущая карьера была чрезвычайно полезной, поэтому
Сегодня я хочу рассказать вам о том, что
мы сделали и то, что мы сделали в Йеле, было
целевой стат 3 , и это в первый раз
что я был представлен этому белку
и я нашел этот белок действительно
Интересно, потому что это было названо
главный регулятор раковой клетки, который
управляли процессами, которые
раковая клетка ведет себя так, как она
для образования опухолей, и для меня это было
то , что я хотел сделать , так что я
собираюсь рассказать вам немного о
stat 3, как вы, вероятно, можете сказать, что я
Шотландский я здесь уже 10 лет, но
мой акцент не сильно изменился и
Я из маленького острова на западе
побережье Шотландии называется Бьютт, и если
вы смотрите на форму Бьют, она выглядит
почти идентична stat3, поэтому
поэтому , возможно , мне , может быть , это была судьба , что я был
предназначенный для нацеливания на этот белок, поэтому я
собираюсь рассказать свою историю о создании
сегодня наркотики не любят ломать
но я могу вам сказать, что если
у вас T учеников решили сделать трещины
это может сделать это лучше, чем
Гейзенберг, но, конечно ,
сделайте это сейчас, я расскажу вам о
stat 3, поэтому stat 3 главный регулятор
рак управляет процессами раковых клеток
и что самое интересное в
есть белок в раковой клетке
что, если мы выбьем его, мы обнаружим, что
раковая клетка фактически совершает самоубийство, поэтому
препараты, нацеленные на этот белок, могут
раковые клетки совершают самоубийство и умирают
так что это кажется действительно привлекательным
так почему же наркотики работают в человеке?
тело, чтобы ответить на это, вам нужно
думать о себе на самом высоком — кредиты
образованного общества, о котором вы должны думать
себя как химика органического химика
химик — органик увидеть человеческое тело
условия большой реакционной камеры мы видим
это как коллекция больших и малых
молекулы, подвергающиеся химической
событий реакции
опосредуют процессы биологического
процессов, которые позволяют нам функционировать как
человека, например серотонина
небольшого нейротрансмиттера, обнаруженного в
мозг, а затем тракта GI, чтобы попытаться
и получить рецепторы, чтобы дать некоторые из наших
функции сегодня — уровни тревоги или
уровни депрессии зависят от этого
взаимодействие с рецепторами ключевой момент
заключается в том, что лекарства взаимодействуют с молекулами
и мы можем сделать это позитивно или
отрицательно
регулировать биологические процессы до
биологических реакций у человека, поэтому
химическая химия в наибольшей степени
фундаментальный уровень — это дизайн и
синтез молекул, которые связываются с
целевого рецептора, как правило, белка с
изящная избирательность и потенция и
результатом этого комплекса является
биологический ответ и рак
что биологический ответ должен
быть смертью, мы хотим видеть, что наша наркотическая привязка
к вашей цели и приводя к раку
клетка умирает , так почему она должна быть
он должен быть сильным, потому что мы
хочу очень мало использовать, почему
он должен быть избирательным, потому что
цель — не единственный белок, который находится в
раковой клетки или человеческого тела
есть много разных целей, поэтому
дать вам смысл чисел, и это
довольно наша начинка, когда вы думаете
об этом средняя доза препарата дает
человеческого тела 10 до 18 молекул, поэтому
что много нулей есть 10 к
14 клеток в типичном человеке
клетка содержит 10 до 10 молекул, поэтому
если вы делаете математику, это довольно удивительно
число, которое для вашего наркотика, чтобы найти его
цель — шанс «один на миллион»
поэтому он говорит вам, что когда вы попадаете в
ячейку, которую вы хотите привязать к своей
белка достаточно долго, чтобы вы были
меньше при этом биологическом ответе перед
он исчезает так, где мы нацеливаемся так
нашей идеей был целевой стат 3, но
активная форма stat 3 на самом деле является
димер белка и то, что мы хотели сделать
было создание молекул, которые могли бы войти
и разбить этот димер, димер
активную форму этого белка, так как
мы сделали это хорошо, мы взяли вдохновение
от меня
и мы используем природу, чтобы вести нас в нашей
процесс обнаружения наркотиков и то, что вы можете
см. здесь, желтый, у вас есть это
белковый комплекс, и на самом деле это ДНК
в середине вы можете видеть, что
этот димер опосредуется взаимодействием
с желтыми частями белка
которые, как показано, связываются с белком
и поэтому наша идея состояла в том,
небольшой последовательности и использовать его, чтобы вдохновить
конструкции малых молекул, которые будут
связывать с более высокой эффективностью и селективностью
чем сам stat3, и нарушить это
так как химическая химия является
немного как головоломка, мы
пытаясь вместить молекулярные части в
активный сайт, чтобы он связывался
сильно и выборочно это два
слова, которые я буду использовать много
в этом разговоре, поэтому, если мы посмотрим на активный
Сайт существует три основных кармана в
этот белок, поэтому мы хотим сделать
молекулы, которые связываются со всеми тремя
эти карманы, так что это молекула, которая
появился через вычислительный экран
мы будем называть это соединение одного и
у него хороший e-50 из 90 микромолей
так что я и вижу 50, и я вижу
50 — концентрация лекарственного средства, которое
требуется убить 50% клеток
поэтому микромолярный предполагает, что он очень маленький
если вы помните свою органическую химию
вы узнаете, что это очень маленький
количество материала, но на самом деле это
довольно много, когда мы рассматриваем, что это
принимает лекарство, чтобы быть лекарством, которое вам нужно
иметь число ближе к 0,5 200 раз
более мощный, так что вам понадобится двести
раз меньше наркотиков, чтобы убить ту же сумму
раковых клеток, так что мы сделали хорошо
мы решили , что сделать это правильно , мы
необходимо найти кусок, который может вписаться в
этот верхний карман, чтобы мы пошивались
молекула для этого конкретного белка
поэтому мы построили молекулу, которую мы добавили к нашей
структуры, чтобы мы соответствовали
эту верхнюю часть кармана, и вы можете
видеть, что
вроде как головоломка, так что же мы делаем
делать то, что
молекулы, которые убивают раковые клетки
мы ранжируем их и оцениваем их сначала
из всего, что мы должны сделать, и мы делаем
их органической химии , которая
любимый предмет каждого в
университет Я знаю, что мои ученики любят меня
и им нравится преподавать органические
химия
биологи называют кулинарами, которых они называют
кооперативов, потому что мы смешиваем вещи вместе и
что-то выходит в конце
очевидно, имеет комплекс неполноценности
и этот комплекс неполноценности проистекает из
тот факт, что химики способны
манипулировать материалом на атомном уровне
мы можем делать так много всего с молекулами
мы можем даже путешествовать во времени, как тогда мы можем
мы с нетерпением ожидаем
для себя, так что первый шаг
состоит в том, чтобы сделать молекулы, так что здесь типичный
синтетической схеме мы не просто делаем одну
молекулу мы производим в среднем, возможно, 25 до
50 молекул в первом проходе, и мы
только собирается Денисом обозначить их как
здесь маленькие формы, так что следующий
Шаг следующего шага — проверить ,
связывается с белком, поэтому мы делаем это
вне клетки , потому что если он
не связывается вне ячейки.
не собирается связываться внутри клетки, поэтому
идея в том, что мы ищем
молекула, которая прилипает с высокой аффинностью
к этому белку, что следующий этап
следующий этап — посмотреть,
избирательно, и мы делаем это путем скрининга
против различных белков, которые оба
похожие и разные, и что мы хотим
видеть, что молекула не
связывать с белком, это не
беспорядочный наркотик
так что тогда следующий шаг мы положим
в клетки, поэтому мы помещаем его в рак
Клетки мы дозировать раковые клетки и что
мы ищем, что хотим посмотреть
что препарат делает то, что он должен
сделать, что фактически убить клетки
если он убивает клетки, молекула движется
вперед, что следующий этап
избирательность убивает нормальные клетки
мы видим селективность эффекта для
рак по отношению к здоровым клеткам и
в конечном счете, мы хотим видеть, как никакого эффекта
что на следующем этапе мы имеем
для того, чтобы сделать некоторую клеточную биологию, мы должны смотреть
внутри ячейки и посмотреть, будем ли мы
выбивая белковые мишени, так что мы
хочу видеть с увеличением
концентрации наркотиков, которые мы видим
уменьшение количества нашего белка и вас
может видеть это здесь, тогда что мы делаем?
взглянуть на другие цели внутри рака
ячейку, которую мы хотим видеть, это удар
все и цель будет состоять в том, чтобы увидеть
что на самом деле ничего не происходит с другими
если они не связаны с нашими
белка, мы хотим видеть отсутствие эффекта, который мы хотим
чтобы увидеть влияние на нашу цель, чтобы
заключительные этапы, смотрящие in vivo, так что
исследования рака мы прививаем мышам с
человеческих опухолей, и мы дозируем мышей с
наш препарат с двумя целями — первый
цель состоит в том, чтобы увидеть ли или нет
препарат эффективен , он уменьшает
опухоль у мышей и другое
Является ли он токсичным, мы собираемся жить
мы хотим видеть, хотим ли мы
имеют серьезные побочные эффекты , в результате
этот препарат, так что мы сделали так, чтобы мы
началось с этого соединения молекулы
1 у него есть IC 50 из 90 и помните
мы пытаемся сделать это
число значительно меньше, мы хотим
см это число падает вниз так
у вас есть у нас строгий
ваш процесс , чтобы люди вроде меня должны
не только в одном проекте, но и в
несколько проектов, иначе нас уволят
поэтому, имея в виду, что мы сделали
первое изменение и наше первое изменение состояло в том, чтобы
избавиться от этого кислорода, замените его
азота, и это получилось ужасно
на данный момент я думал о карьере
выбор в Шотландии cuz Канада собиралась
выгнать меня и так, но помните
политики, которую мы имели, что мы хотели
получить доступ к этому верхнему карману статута
белка, поэтому мы помещаем в бензильную группу 300
пункт циано 260 Terra бутиловый 190 фенолом
115 циклогексилбензил для микромолата, поэтому
это соединение теперь в двадцать раз больше
активной, чем первая молекула, так что
было очень интересно, мы были очень счастливы
но это было недостаточно, мы хотели
быть в регионе 0,5 с точки зрения
вперед в животных, поэтому мы встречаем некоторые
больше изменений, и я подведу его очень
вкратце, сказав, что мы обнаружили
эта молекула bp1 102, поэтому мы изменили эту
часть ингибитора, и поэтому это
молекула была более мощной, она составляла 0,8
микромола, поэтому мы получали больше и
более мощным мы используем меньше наркотиков для
убить такое же количество раковых клеток, чтобы
что это делало клетки так в здоровом
мы обнаружили, что не имели stat3
мы видели, что на металл не оказывает никакого эффекта
когда мы помещаем их в ячейки, которые
stat3 и больше опухолевых клеток мы видели, что
он действительно здорово убил клетки
и поэтому мы решили перейти в ячейку
биологии, и мы видели с увеличением
концентрации препарата, что наша молекула
уменьшилось количество stat3
поэтому он показал нам, что мы нацелены на нас
были селективными в отношении раковых клеток свыше
здоровых клеток, так что теперь, что он сделал в
животное
поэтому первое, что мы делаем, мы тестируем в
мыши, поэтому мы вводим его в мышь и
мы смотрим, сколько лекарств есть
и как долго так интересно
вещь о животных и людях заключается в том, что
они имеют рычаг и рычаг
ответственный за избиение большинства наркотиков
открытие мечты , потому что они поставляют это
полные ферментов, которые метаболизируют
подумайте об аналогии головоломки
головоломки и все время думать о том, что
мои чистые аспиранты
идентифицируя эту молекулу, а затем они
вводить его мышам и гадать, что
это полностью меняет весь
структура отличается и что сосет
потому что он не вписывается в белок
и мы должны вернуться к
чертежной доски, чтобы дать вам представление о том, как
эффективный их рычаг — этот препарат
ушло в течение 10 минут у животного
полностью исчезла там ничего не осталось , так
что мы делаем так ,
полагаться на химию, и мы полагаемся на
химии для стабилизации этих частей
молекула там считается слабой
для метаболических ферментов, чтобы сократить длинные
рассказ короткий мы закончили тем, что сделали это
молекула, которая является производной BP 1 1
или 2, и мы видели, что эта молекула была
более устойчивый на самом деле имеет
период полувыведения более 4 часов, так что это было
действительно захватывающий, а затем мы сделали некоторые
более химии, но она защищена патентами
поэтому мы можем показать вам структуру, но
мы назовем его составным X 4 для моего
венчурные капиталисты
поэтому мы вошли в несколько миеломного исследования
поэтому множественная миелома на сто процентов
смертельная болезнь, это действительно токсично
рак, который утверждает всех, кто
в конце концов, кто получает это прямо сейчас
нет никакого лечения для него , так что я собираюсь
покажите вам эффект нашего препарата в
множественная миелома, и я показал вам
серию изображений здесь, которые действительно
круто, и я просто хочу сказать, что
это действительно крутые снимки, потому что
твоя идея прохладного и моего может быть
совершенно разные, так что вы видите
здесь у этих мышей на самом деле опухоль
но вы также видите stat 3, поэтому stat 3
активность помечена так, что вы видите это
флуоресцентный краситель связан со статусом
так что мы сделали, мы были обработаны
с соединением X и тем, что мы показали в
зависит от времени в течение двух часов
период был выключен молекулой воздуха
stat 3 внутри опухоли человека внутри
мыши, которую мы считали действительно
прохладно мы тогда пошли в основной закон
испытание бластомы
медуллобластома является одним из самых
распространенные раковые заболевания у детей у 70%
пациенты обращаются с действительно
ужасный коктейль с наркотиками и радиацией
выжить они оставлены с серьезной стороны
эффекты, которые они будут принимать с собой
всю свою жизнь, остальные 30-35%
являются паллиативными
для них нет возможности лечения
опухоль распространяется по позвоночнику, поэтому
мы хотели узнать, является ли наш препарат stat 3
повлияет на этот повторяющийся
медуллобластома медуллобластома, которая
в настоящее время полностью недоступен
что я покажу вам две вещи здесь
мозговые ломтики, взятые у мышей у них
получили эти опухоли головного мозга, и вы можете видеть
опухоли в фиолетовом, а затем мы лечим
с соединением X, и то, что мы видели, было
действительно потрясающий регресс
неизлечимой опухоли, поэтому это
очень
возбужденный и просто чтобы показать вам, что это
на самом деле имеет уважение к качеству
жизни этих мышей, у которых есть
опухоли — это видео, и что
вы можете увидеть здесь мышь, которая имеет
обрабатывали соединением X и мышью
у которого нет лекарств, и это просто показывает вам
самое большее , что лечится с нашим препаратом
вполне доволен и ведет себя как мышь
делает энергичным и любознательным, тогда как
самое главное, что никакой наркотик явно
более обильные, поэтому, наконец, подведем итоги I
надеюсь , что я показал вам в процессе
в этом разговоре рациональный подход, который
сделанные химики берут, чтобы открыть для себя новые
молекулы, и мы пошли от действительно
ужасное соединение к тому , что мы думаем , что это
действительно хороший состав для лечения
неизлечимые болезни сирот прямо сейчас
соединение X это соединение имеет только
получил финансирование серии A, поэтому мы
надеемся, что мы будем в клинических испытаниях
теперь в течение следующих 24 месяцев, и я
добавьте оговорку, что она заимствует волосы
чашки лекарственной химии и наркотиков
открытие бросает чашки для волос все
время и, надеюсь, мы не испытываем
больше и , наконец , я бы хотел
признать мою исследовательскую группу этими парнями
сделайте всю работу , это те, которые
делают молекулы, проверяющие их
и мне просто приятно рассказывать
вы об этом и благодарите за
внимание
[Музыка]
[Аплодисменты]
большое спасибо сегодня, я собираюсь
расскажите вам историю о наркотиках
открытия и о попытке построить
молекулы, которые направляют белки, которые
приводят человеческий рак и белок
что я собираюсь рассказать о сегодняшнем
называемый преобразователь сигналов, активатор
транскрипции 3, и это показано
вот теперь я не всегда делал рак
Фактически, когда я начал, я был
синтетический органический химик, и я просто
дайте вам немного биографии, и я начал
что делает молекулы действительно
самая твердая молекула, которую я мог и для меня
это было интересно , потому что я хотел
делать то, что никто другой не сделал
прежде чем я сделал это в университете
из Глазго мой доктор философии это не должно быть
путают с Хогвартсом, потому что он
Похоже на Хогвартса интересно мое
студенты и ученики
оценки всегда говорят, что я выгляжу
Гарри Поттер, но я
Я действительно не думаю, что я делаю так, что я вырос
бороду, чтобы попытаться остановить эти сравнения
и это не слишком хорошо двигалось
Я отправился в Йельский университет
postdoc и в Йельском университете I
открыл новую область исследований
лекарственная химия и молекулы
что я сделал, имел цель и что
цель состояла в том, чтобы фактически убить выборочно
раковых клеток над здоровыми клетками и для
нас и для меня, которые были трансформационными
Я действительно хотел сделать это как часть моего
будущая карьера была чрезвычайно полезной, поэтому
Сегодня я хочу рассказать вам о том, что
мы сделали и то, что мы сделали в Йеле, было
целевой стат 3 , и это в первый раз
что я был представлен этому белку
и я нашел этот белок действительно
Интересно, потому что это было названо
главный регулятор раковой клетки, который
управляли процессами, которые
раковая клетка ведет себя так, как она
для образования опухолей, и для меня это было
то , что я хотел сделать , так что я
собираюсь рассказать вам немного о
stat 3, как вы, вероятно, можете сказать, что я
Шотландский я здесь уже 10 лет, но
мой акцент не сильно изменился и
Я из маленького острова на западе
побережье Шотландии называется Бьютт, и если
вы смотрите на форму Бьют, она выглядит
почти идентична stat3, поэтому
поэтому , возможно , мне , может быть , это была судьба , что я был
предназначенный для нацеливания на этот белок, поэтому я
собираюсь рассказать свою историю о создании
сегодня наркотики не любят ломать
но я могу вам сказать, что если
у вас T учеников решили сделать трещины
это может сделать это лучше, чем
Гейзенберг, но, конечно ,
сделайте это сейчас, я расскажу вам о
stat 3, поэтому stat 3 главный регулятор
рак управляет процессами раковых клеток
и что самое интересное в
есть белок в раковой клетке
что, если мы выбьем его, мы обнаружим, что
раковая клетка фактически совершает самоубийство, поэтому
препараты, нацеленные на этот белок, могут
раковые клетки совершают самоубийство и умирают
так что это кажется действительно привлекательным
так почему же наркотики работают в человеке?
тело, чтобы ответить на это, вам нужно
думать о себе на самом высоком — кредиты
образованного общества, о котором вы должны думать
себя как химика органического химика
химик — органик увидеть человеческое тело
условия большой реакционной камеры мы видим
это как коллекция больших и малых
молекулы, подвергающиеся химической
событий реакции
опосредуют процессы биологического
процессов, которые позволяют нам функционировать как
человека, например серотонина
небольшого нейротрансмиттера, обнаруженного в
мозг, а затем тракта GI, чтобы попытаться
и получить рецепторы, чтобы дать некоторые из наших
функции сегодня — уровни тревоги или
уровни депрессии зависят от этого
взаимодействие с рецепторами ключевой момент
заключается в том, что лекарства взаимодействуют с молекулами
и мы можем сделать это позитивно или
отрицательно
регулировать биологические процессы до
биологических реакций у человека, поэтому
химическая химия в наибольшей степени
фундаментальный уровень — это дизайн и
синтез молекул, которые связываются с
целевого рецептора, как правило, белка с
изящная избирательность и потенция и
результатом этого комплекса является
биологический ответ и рак
что биологический ответ должен
быть смертью, мы хотим видеть, что наша наркотическая привязка
к вашей цели и приводя к раку
клетка умирает , так почему она должна быть
он должен быть сильным, потому что мы
хочу очень мало использовать, почему
он должен быть избирательным, потому что
цель — не единственный белок, который находится в
раковой клетки или человеческого тела
есть много разных целей, поэтому
дать вам смысл чисел, и это
довольно наша начинка, когда вы думаете
об этом средняя доза препарата дает
человеческого тела 10 до 18 молекул, поэтому
что много нулей есть 10 к
14 клеток в типичном человеке
клетка содержит 10 до 10 молекул, поэтому
если вы делаете математику, это довольно удивительно
число, которое для вашего наркотика, чтобы найти его
цель — шанс «один на миллион»
поэтому он говорит вам, что когда вы попадаете в
ячейку, которую вы хотите привязать к своей
белка достаточно долго, чтобы вы были
меньше при этом биологическом ответе перед
он исчезает так, где мы нацеливаемся так
нашей идеей был целевой стат 3, но
активная форма stat 3 на самом деле является
димер белка и то, что мы хотели сделать
было создание молекул, которые могли бы войти
и разбить этот димер, димер
активную форму этого белка, так как
мы сделали это хорошо, мы взяли вдохновение
от меня
и мы используем природу, чтобы вести нас в нашей
процесс обнаружения наркотиков и то, что вы можете
см. здесь, желтый, у вас есть это
белковый комплекс, и на самом деле это ДНК
в середине вы можете видеть, что
этот димер опосредуется взаимодействием
с желтыми частями белка
которые, как показано, связываются с белком
и поэтому наша идея состояла в том,
небольшой последовательности и использовать его, чтобы вдохновить
конструкции малых молекул, которые будут
связывать с более высокой эффективностью и селективностью
чем сам stat3, и нарушить это
так как химическая химия является
немного как головоломка, мы
пытаясь вместить молекулярные части в
активный сайт, чтобы он связывался
сильно и выборочно это два
слова, которые я буду использовать много
в этом разговоре, поэтому, если мы посмотрим на активный
Сайт существует три основных кармана в
этот белок, поэтому мы хотим сделать
молекулы, которые связываются со всеми тремя
эти карманы, так что это молекула, которая
появился через вычислительный экран
мы будем называть это соединение одного и
у него хороший e-50 из 90 микромолей
так что я и вижу 50, и я вижу
50 — концентрация лекарственного средства, которое
требуется убить 50% клеток
поэтому микромолярный предполагает, что он очень маленький
если вы помните свою органическую химию
вы узнаете, что это очень маленький
количество материала, но на самом деле это
довольно много, когда мы рассматриваем, что это
принимает лекарство, чтобы быть лекарством, которое вам нужно
иметь число ближе к 0,5 200 раз
более мощный, так что вам понадобится двести
раз меньше наркотиков, чтобы убить ту же сумму
раковых клеток, так что мы сделали хорошо
мы решили , что сделать это правильно , мы
необходимо найти кусок, который может вписаться в
этот верхний карман, чтобы мы пошивались
молекула для этого конкретного белка
поэтому мы построили молекулу, которую мы добавили к нашей
структуры, чтобы мы соответствовали
эту верхнюю часть кармана, и вы можете
видеть, что
вроде как головоломка, так что же мы делаем
делать то, что
молекулы, которые убивают раковые клетки
мы ранжируем их и оцениваем их сначала
из всего, что мы должны сделать, и мы делаем
их органической химии , которая
любимый предмет каждого в
университет Я знаю, что мои ученики любят меня
и им нравится преподавать органические
химия
биологи называют кулинарами, которых они называют
кооперативов, потому что мы смешиваем вещи вместе и
что-то выходит в конце
очевидно, имеет комплекс неполноценности
и этот комплекс неполноценности проистекает из
тот факт, что химики способны
манипулировать материалом на атомном уровне
мы можем делать так много всего с молекулами
мы можем даже путешествовать во времени, как тогда мы можем
мы с нетерпением ожидаем
для себя, так что первый шаг
состоит в том, чтобы сделать молекулы, так что здесь типичный
синтетической схеме мы не просто делаем одну
молекулу мы производим в среднем, возможно, 25 до
50 молекул в первом проходе, и мы
только собирается Денисом обозначить их как
здесь маленькие формы, так что следующий
Шаг следующего шага — проверить ,
связывается с белком, поэтому мы делаем это
вне клетки , потому что если он
не связывается вне ячейки.
не собирается связываться внутри клетки, поэтому
идея в том, что мы ищем
молекула, которая прилипает с высокой аффинностью
к этому белку, что следующий этап
следующий этап — посмотреть,
избирательно, и мы делаем это путем скрининга
против различных белков, которые оба
похожие и разные, и что мы хотим
видеть, что молекула не
связывать с белком, это не
беспорядочный наркотик
так что тогда следующий шаг мы положим
в клетки, поэтому мы помещаем его в рак
Клетки мы дозировать раковые клетки и что
мы ищем, что хотим посмотреть
что препарат делает то, что он должен
сделать, что фактически убить клетки
если он убивает клетки, молекула движется
вперед, что следующий этап
избирательность убивает нормальные клетки
мы видим селективность эффекта для
рак по отношению к здоровым клеткам и
в конечном счете, мы хотим видеть, как никакого эффекта
что на следующем этапе мы имеем
для того, чтобы сделать некоторую клеточную биологию, мы должны смотреть
внутри ячейки и посмотреть, будем ли мы
выбивая белковые мишени, так что мы
хочу видеть с увеличением
концентрации наркотиков, которые мы видим
уменьшение количества нашего белка и вас
может видеть это здесь, тогда что мы делаем?
взглянуть на другие цели внутри рака
ячейку, которую мы хотим видеть, это удар
все и цель будет состоять в том, чтобы увидеть
что на самом деле ничего не происходит с другими
если они не связаны с нашими
белка, мы хотим видеть отсутствие эффекта, который мы хотим
чтобы увидеть влияние на нашу цель, чтобы
заключительные этапы, смотрящие in vivo, так что
исследования рака мы прививаем мышам с
человеческих опухолей, и мы дозируем мышей с
наш препарат с двумя целями — первый
цель состоит в том, чтобы увидеть ли или нет
препарат эффективен , он уменьшает
опухоль у мышей и другое
Является ли он токсичным, мы собираемся жить
мы хотим видеть, хотим ли мы
имеют серьезные побочные эффекты , в результате
этот препарат, так что мы сделали так, чтобы мы
началось с этого соединения молекулы
1 у него есть IC 50 из 90 и помните
мы пытаемся сделать это
число значительно меньше, мы хотим
см это число падает вниз так
у вас есть у нас строгий
ваш процесс , чтобы люди вроде меня должны
не только в одном проекте, но и в
несколько проектов, иначе нас уволят
поэтому, имея в виду, что мы сделали
первое изменение и наше первое изменение состояло в том, чтобы
избавиться от этого кислорода, замените его
азота, и это получилось ужасно
на данный момент я думал о карьере
выбор в Шотландии cuz Канада собиралась
выгнать меня и так, но помните
политики, которую мы имели, что мы хотели
получить доступ к этому верхнему карману статута
белка, поэтому мы помещаем в бензильную группу 300
пункт циано 260 Terra бутиловый 190 фенолом
115 циклогексилбензил для микромолата, поэтому
это соединение теперь в двадцать раз больше
активной, чем первая молекула, так что
было очень интересно, мы были очень счастливы
но это было недостаточно, мы хотели
быть в регионе 0,5 с точки зрения
вперед в животных, поэтому мы встречаем некоторые
больше изменений, и я подведу его очень
вкратце, сказав, что мы обнаружили
эта молекула bp1 102, поэтому мы изменили эту
часть ингибитора, и поэтому это
молекула была более мощной, она составляла 0,8
микромола, поэтому мы получали больше и
более мощным мы используем меньше наркотиков для
убить такое же количество раковых клеток, чтобы
что это делало клетки так в здоровом
мы обнаружили, что не имели stat3
мы видели, что на металл не оказывает никакого эффекта
когда мы помещаем их в ячейки, которые
stat3 и больше опухолевых клеток мы видели, что
он действительно здорово убил клетки
и поэтому мы решили перейти в ячейку
биологии, и мы видели с увеличением
концентрации препарата, что наша молекула
уменьшилось количество stat3
поэтому он показал нам, что мы нацелены на нас
были селективными в отношении раковых клеток свыше
здоровых клеток, так что теперь, что он сделал в
животное
поэтому первое, что мы делаем, мы тестируем в
мыши, поэтому мы вводим его в мышь и
мы смотрим, сколько лекарств есть
и как долго так интересно
вещь о животных и людях заключается в том, что
они имеют рычаг и рычаг
ответственный за избиение большинства наркотиков
открытие мечты , потому что они поставляют это
полные ферментов, которые метаболизируют
подумайте об аналогии головоломки
головоломки и все время думать о том, что
мои чистые аспиранты
идентифицируя эту молекулу, а затем они
вводить его мышам и гадать, что
это полностью меняет весь
структура отличается и что сосет
потому что он не вписывается в белок
и мы должны вернуться к
чертежной доски, чтобы дать вам представление о том, как
эффективный их рычаг — этот препарат
ушло в течение 10 минут у животного
полностью исчезла там ничего не осталось , так
что мы делаем так ,
полагаться на химию, и мы полагаемся на
химии для стабилизации этих частей
молекула там считается слабой
для метаболических ферментов, чтобы сократить длинные
рассказ короткий мы закончили тем, что сделали это
молекула, которая является производной BP 1 1
или 2, и мы видели, что эта молекула была
более устойчивый на самом деле имеет
период полувыведения более 4 часов, так что это было
действительно захватывающий, а затем мы сделали некоторые
более химии, но она защищена патентами
поэтому мы можем показать вам структуру, но
мы назовем его составным X 4 для моего
венчурные капиталисты
поэтому мы вошли в несколько миеломного исследования
поэтому множественная миелома на сто процентов
смертельная болезнь, это действительно токсично
рак, который утверждает всех, кто
в конце концов, кто получает это прямо сейчас
нет никакого лечения для него , так что я собираюсь
покажите вам эффект нашего препарата в
множественная миелома, и я показал вам
серию изображений здесь, которые действительно
круто, и я просто хочу сказать, что
это действительно крутые снимки, потому что
твоя идея прохладного и моего может быть
совершенно разные, так что вы видите
здесь у этих мышей на самом деле опухоль
но вы также видите stat 3, поэтому stat 3
активность помечена так, что вы видите это
флуоресцентный краситель связан со статусом
так что мы сделали, мы были обработаны
с соединением X и тем, что мы показали в
зависит от времени в течение двух часов
период был выключен молекулой воздуха
stat 3 внутри опухоли человека внутри
мыши, которую мы считали действительно
прохладно мы тогда пошли в основной закон
испытание бластомы
медуллобластома является одним из самых
распространенные раковые заболевания у детей у 70%
пациенты обращаются с действительно
ужасный коктейль с наркотиками и радиацией
выжить они оставлены с серьезной стороны
эффекты, которые они будут принимать с собой
всю свою жизнь, остальные 30-35%
являются паллиативными
для них нет возможности лечения
опухоль распространяется по позвоночнику, поэтому
мы хотели узнать, является ли наш препарат stat 3
повлияет на этот повторяющийся
медуллобластома медуллобластома, которая
в настоящее время полностью недоступен
что я покажу вам две вещи здесь
мозговые ломтики, взятые у мышей у них
получили эти опухоли головного мозга, и вы можете видеть
опухоли в фиолетовом, а затем мы лечим
с соединением X, и то, что мы видели, было
действительно потрясающий регресс
неизлечимой опухоли, поэтому это
очень
возбужденный и просто чтобы показать вам, что это
на самом деле имеет уважение к качеству
жизни этих мышей, у которых есть
опухоли — это видео, и что
вы можете увидеть здесь мышь, которая имеет
обрабатывали соединением X и мышью
у которого нет лекарств, и это просто показывает вам
самое большее , что лечится с нашим препаратом
вполне доволен и ведет себя как мышь
делает энергичным и любознательным, тогда как
самое главное, что никакой наркотик явно
более обильные, поэтому, наконец, подведем итоги I
надеюсь , что я показал вам в процессе
в этом разговоре рациональный подход, который
сделанные химики берут, чтобы открыть для себя новые
молекулы, и мы пошли от действительно
ужасное соединение к тому , что мы думаем , что это
действительно хороший состав для лечения
неизлечимые болезни сирот прямо сейчас
соединение X это соединение имеет только
получил финансирование серии A, поэтому мы
надеемся, что мы будем в клинических испытаниях
теперь в течение следующих 24 месяцев, и я
добавьте оговорку, что она заимствует волосы
чашки лекарственной химии и наркотиков
открытие бросает чашки для волос все
время и, надеюсь, мы не испытываем
больше и , наконец , я бы хотел
признать мою исследовательскую группу этими парнями
сделайте всю работу , это те, которые
делают молекулы, проверяющие их
и мне просто приятно рассказывать
вы об этом и благодарите за
внимание
[Музыка]
[Аплодисменты]
Please follow and like us:
Be First to Comment