[Musica]
grazie mille oggi vado a
raccontarti una storia sulla droga per il cancro
scoperta e sul tentativo di costruire
molecole che prendono di mira le proteine
guidare il cancro umano e la proteina
che ho intenzione di parlare oggi è
chiamato trasduttore di segnale un attivatore di
trascrizione 3 proteine ed è mostrato
qui ora non ho sempre fatto il cancro
ricerca infatti quando ho iniziato ero a
chimico organico sintetico e lo farò
ti do un po ‘di bio e ho iniziato
fare le molecole davvero per fare il
la molecola più difficile che potessi e per me
che era interessante perché volevo
fare qualcosa che nessun altro aveva fatto
prima ho fatto questo all’Università
di Glasgow il mio dottorato non deve essere
confuso con Hogwarts perché lo fa
assomigliare a Hogwarts è interessante notare che il mio
laureandi e il mio studente
le valutazioni dicono sempre che sembro
Harry Potter ma io
Io davvero non penso di farlo, quindi sono cresciuto
barba per cercare di fermare questi confronti
e che non ha funzionato troppo bene in movimento
Sono andato all’Università di Yale per il mio
postdoc e alla Yale University I
scoperto un nuovo campo di ricerca
chimica medicinale e molecole
che ho fatto aveva uno scopo e quello
scopo era quello di uccidere in modo selettivo
cellule tumorali su cellule sane e per
noi e per me questo è stato trasformazionale
Volevo davvero farlo come parte del mio
carriera futura è stato estremamente gratificante così
Oggi ho intenzione di parlarvi di ciò che
lo abbiamo fatto e quello che abbiamo fatto a Yale è stato
target stat 3 e questa è la prima volta
che mi è stato presentato questa proteina
e ho trovato questa proteina davvero
interessante perché è stato chiamato a
regolatore principale della cellula tumorale che
guidato i processi che hanno reso il
le cellule tumorali si comportano come fanno
per formare tumori e per me questo era
qualcosa che ho voluto fare, quindi sono
vado a raccontarti un po ‘ di
stat 3 come probabilmente puoi dire che sono
Scottish Sono qui da 10 anni ma
il mio accento non è cambiato molto e
Vengo da una piccola isola a ovest
costa della Scozia chiamata Butte e se
si guarda alla forma di Butte sembra
quasi identico a stat3 così
quindi forse io forse era destino che fossi
pensato per indirizzare questa proteina così sono
andando a raccontare la tua storia sul fare
le droghe oggi quelle legali non amano spezzarsi
male ma quello che posso dirti è che se
hai studenti T deciso di fare crack
potrebbe farcela meglio di
Heisenberg ma ovviamente non lo farebbero
fallo ora di cui parlerò
stat 3 quindi regolatore principale di stat 3 di
il cancro guida i processi delle cellule tumorali
e ciò che è più interessante
c’è la proteina nella cellula del cancro
che se lo buttiamo fuori scopriamo che il
la cellula cancerogena si suicida davvero così
i farmaci che prendono di mira questa proteina possono fare
le cellule tumorali si suicidano e muoiono
quindi questo mi sembra davvero attraente
bersaglio quindi perché le droghe funzionano nell’umano
corpo bene per rispondere a questo devi
pensa a te stesso al più alto – prestiti
della società educata devi pensare
te stesso come chimico e chimico organico
un chimico organico vede il corpo umano dentro
termini di una grande camera di reazione che vediamo
è una collezione di grandi e piccoli
molecole che sono sottoposte a sostanze chimiche
reazioni eventi complessivi a
mediare i processi biologici
processi che ci permettono di funzionare come
esseri umani per esempio la serotonina
piccolo neurotrasmettitore trovato nel
il cervello e poi il tratto GI si lega per provare
e arriva ai recettori per dare alcuni dei nostri
le funzioni oggi sono livelli di ansia o
i livelli di depressione dipendono da questo
interazione con i recettori il punto chiave
è che i farmaci interagiscono con le molecole
e possiamo farlo positivamente o
negativamente
per regolare i processi biologici fino a
sa risposte biologiche in un umano così
ciò che è al massimo la chimica medicinale
livello fondamentale è il design e
sintesi di molecole che si legano a a
recettore bersaglio tipicamente una proteina con
selettività e potenza squisite e
il risultato di questo complesso è a
risposta biologica e nel cancro
ricerca che la risposta biologica deve
essere morte, vogliamo vedere il nostro legame con i farmaci
al tuo obiettivo e che porta al cancro
cella morire così perché deve essere
potente deve essere potente perché noi
voglio usare molto poco perché lo fa
deve essere selettivo perché il nostro
l’obiettivo non è l’ unica proteina presente
la cellula cancerogena o il corpo umano
ci sono molti obiettivi diversi per cui farlo
darti un senso dei numeri e questo
è carino il nostro ripieno quando pensi
su di esso la dose di droga media dà il
corpo umano 10 alle 18 molecole così
che è un sacco di zeri v’è 10 alla
14 cellule nel tipico essere umano ciascuna
la cellula contiene 10 o 10 molecole così
se fai i conti è piuttosto sorprendente
numero che il tuo farmaco ha trovato
bersaglio è una possibilità su un milione
quindi ti dice che quando entri
la cella che vuoi legare al tuo
proteine abbastanza a lungo tale che tu sia
meno a quella risposta biologica prima
scompare quindi dove lo miriamo
la nostra idea era la stat target 3 ma la
la forma attiva di stat 3 è in realtà a
dimero proteico e cosa volevamo fare
era quello di creare molecole che potrebbero entrare
e rompere questo dimero è il dimero
la forma attiva di questa proteina così come
lo abbiamo fatto bene ci siamo ispirati
da me
e usiamo la natura per guidarci nella nostra
processo di scoperta della droga e cosa puoi
vedi qui è in giallo hai questo
complesso proteico e questo è in realtà il DNA
legato nel mezzo puoi vederlo
questo dimero è mediato dall’interazione
con le parti gialle della proteina
che sono indicati per legarsi alla proteina
e così la nostra idea era che possiamo prendere questo
piccola sequenza e usarlo per ispirare il
progettazione di piccole molecole che lo faranno
legarsi con maggiore potenza e selettività
che stat3 stesso e interrompe questo
forma attiva quindi la chimica medicinale è a
siamo un po ‘come un puzzle
cercando di inserire i pezzi molecolari in
il sito attivo in modo che si leghi
Potenzialmente e selettivamente questi sono due
parole che userò molto
in questo discorso quindi se guardiamo l’ attivo
sito ci sono tre tasche principali all’interno
questa proteina quindi vogliamo fare
molecole che si legano a tutti e tre di
quelle tasche quindi questa è una molecola che
è venuto attraverso uno schermo computazionale
stiamo andando a chiamarlo aggravi uno e
ha una bella e-50 di 90 micro molari
quindi che cosa è un a e vedo 50 e vedo
50 è la concentrazione di droga che è
richiesto per uccidere il 50 percento delle cellule
quindi micromolar suggerisce che è molto piccolo
se ricordi la tua chimica organica
saprai che questo è molto piccolo
quantità di materiale ma in realtà è così
parecchio quando consideriamo cosa
vuole essere una droga per essere una droga di cui hai bisogno
avere un numero più vicino a 0,5 200 volte
più potente quindi ne hai bisogno duecento
volte meno droga per uccidere la stessa quantità
delle cellule tumorali, quindi cosa abbiamo fatto bene?
abbiamo deciso di farlo correttamente noi
avevo bisogno di trovare un pezzo che potesse adattarsi
quella tasca superiore in modo che siamo sartoriali
la molecola per quella particolare proteina
così abbiamo costruito la molecola che abbiamo aggiunto al nostro
struttura in modo che ci stiamo adattando
questa parte superiore della tasca e tu puoi
guarda quello
un po ‘come un puzzle, quindi cosa facciamo?
fai ciò che è il processo per fare
molecole che uccidono le cellule tumorali come fanno
li classifichiamo e li valutiamo bene prima
di tutto ciò che dobbiamo fare e che facciamo
loro con chimica organica che è
soggetto preferito di tutti a
università so che i miei studenti mi amano
e amano ricevere insegnamenti organici
chimica
i biologi chiamano i cuochi che chiamano
coop perché mescoliamo le cose e
qualcosa esce alla fine loro
ovviamente hanno un complesso di inferiorità
e questo complesso di inferiorità deriva da
il fatto che i chimici sono in grado di
manipolare il materiale a livello atomico
possiamo fare tante cose con le molecole
possiamo anche tempo di viaggio come allora possiamo
rendi eccitato il vecchio mandato che stavamo cercando
fuori per noi stessi così così il primo passo
è quello di fare molecole quindi ecco un tipico
schema di sintesi non ci limitiamo a fare un
molecola facciamo in media forse 25 a
50 molecole nel primo passaggio e siamo
solo andando a denis li denotano come
piccole forme qui quindi qual è il prossimo
passo il passo successivo è quello di verificare se essa
lega alla proteina così facciamo questo
al di fuori della cella, perché se così fosse
non si lega fuori dalla cella
non andando a legare all’interno della cella così il
l’idea è che stiamo cercando un
molecola che si attacca con alta affinità
a questa proteina qual è la fase successiva
il prossimo passo è vedere se lo è
selettivo e lo facciamo con lo screening
contro diverse proteine che sono entrambe
simile e diverso e ciò che vogliamo
vedere è che la molecola no
legarsi alla proteina non è un
droga promiscua
così quindi il prossimo passo è che lo mettiamo
nelle cellule, così lo mettiamo nel cancro
cellule diamo le cellule tumorali e cosa
stiamo cercando che stiamo cercando di vedere
che il farmaco fa quello che dovrebbe
fare quale è uccidere effettivamente le cellule
se uccide le cellule la molecola si muove
avanti qual è la fase successiva
la selettività uccide le cellule normali
vediamo una selettività di effetto per
cancro relativo a cellule sane e
alla fine vogliamo vedere come nessun effetto
qualunque sia la fase successiva che abbiamo
per fare un po ‘di biologia cellulare dobbiamo guardare
all’interno della cella e vedere se siamo
buttando giù un bersaglio proteico quindi cosa noi
voglio vedere è con crescente
concentrazioni di droga che vediamo a
quantità decrescente delle nostre proteine e di te
puoi vederlo qui allora cosa facciamo noi
guarda altri bersagli all’interno del cancro
cella che vogliamo vedere sta colpendo
tutto e l’obiettivo sarà quello di vedere
che in realtà non succede nulla agli altri
celle a meno che non siano collegate al nostro
proteina vogliamo vedere nessun effetto che vogliamo
per vedere un effetto sul nostro obiettivo in modo che il
fasi finali guardando in vivo così dentro
ricerca sul cancro con cui ingaggiamo i topi
tumori umani e diamo i topi con
il nostro farmaco con due obiettivi il primo
obiettivo è vedere se il
la droga è efficace fa restringere il
tumore nel topo e l’altra cosa
è tossico che stiamo andando a vivere
sistema vogliamo vedere se noi o no
hanno gravi effetti collaterali come conseguenza di
questo farmaco quindi cosa abbiamo fatto noi
iniziato con questo composto molecola
1 ha un IC 50 di 90 e ricorda
quello che stiamo cercando di fare è farlo
numero significativamente più piccolo che vogliamo
vedi questo numero scendere così
hai T abbiamo un severo
il tuo processo in modo che le persone come me debbano farlo
fare bene non solo in un progetto ma in
più progetti o siamo licenziati
così tenendo a mente abbiamo fatto il nostro
primo cambio e il nostro primo cambiamento è stato
sbarazzarsi di questo ossigeno sostituirlo con a
azoto e questo si è rivelato in modo orribile
a questo punto pensavo alla carriera
le scelte in Scozia, perché il Canada stava andando
buttami fuori e così, ma ricorda il
politica che avevamo che volevamo
accedi a questa tasca superiore della statistica
proteina così abbiamo inserito un gruppo benzilico 300
para cyano 260 Terra butile 190 di fenolo
115 cicloesil benzile per micro molare così
questo composto è ora venti volte di più
attivo rispetto alla prima molecola in modo che
era davvero eccitante, eravamo molto felici
ma non era abbastanza buono , volevamo
essere nella regione 0.5 in termini di andare
avanti negli animali, quindi ne incontriamo alcuni
più cambiamenti e lo riassumerò molto
brevemente dicendo che abbiamo scoperto
questa molecola bp1 102 così abbiamo cambiato questo
parte dell’inibitore e quindi questo
la molecola era molto più potente di 0.8
micro molare quindi stavamo ottenendo di più e
più potente stiamo usando meno droga per
uccidere lo stesso numero di cellule tumorali così
cosa ha fatto le cellule così in buona salute
celle abbiamo trovato che non aveva stat3
abbiamo visto l’assenza di effetti sul metallo
quando li abbiamo messi in celle che avevano
STAT3 e più cellule tumorali abbiamo visto che
ha ucciso le cellule davvero molto bene
e così quindi abbiamo deciso di trasferirci in cella
la biologia e abbiamo visto con l’aumentare
concentrazioni di droga che la nostra molecola
diminuito la quantità di stat3
quindi ci ha mostrato che siamo sul bersaglio noi
erano selettivi per le cellule tumorali su a
cellule sane così ora che cosa ha fatto in
un animale
quindi la prima cosa che facciamo è testare in a
mouse in modo da iniettarlo nel mouse e
guardiamo per vedere quanta droga ci sia
e per quanto tempo così interessante
la cosa su animali e umani è quella
hanno una leva e una leva
responsabile per il thrashing della maggior parte della droga
la scoperta dei sogni, perché essi offrono è
pieno di enzimi che metabolizzano così i farmaci
pensa all’analogia del puzzle
puzzle e pensa a tutto il tempo
i miei studenti neolaureati si sono messi
identificando questa molecola e poi loro
iniettalo nei topi e indovina un po ‘
succede che cambia completamente l’ intero
la struttura è diversa e questo fa schifo
perché non si adatta alla proteina
più e dobbiamo tornare al
tavolo da disegno per darti un’idea di come
efficiente la loro leva è questo farmaco è
andato entro 10 minuti nell’animale
completamente sparito non c’è niente di sinistra in modo
cosa facciamo come tante cose che
fare affidamento sulla chimica e ci affidiamo
chimica per stabilizzare queste parti di
la molecola è considerata debole
agli enzimi metabolici in modo da tagliare a lungo
Per farla breve, abbiamo finito per fare questo
molecola che è un derivato di BP 1 1
o 2 e abbiamo visto che questa molecola era
molto più stabile in effetti ha a
emivita di oltre 4 ore, quindi questo era
davvero eccitante e poi ne abbiamo fatto un po ‘
più chimica ma è protetta da brevetto
quindi possiamo mostrarti la struttura ma
lo chiameremo composto X 4 per il mio
venture capitalist
quindi siamo passati a una sperimentazione di mieloma multiplo
così il mieloma multiplo è al cento per cento
malattia letale è davvero tossico
cancro che reclama tutti coloro che
alla fine chi lo riceve adesso
non esiste una cura per questo, quindi vado a
mostraci l’effetto del nostro farmaco in
mieloma multiplo e ti ho mostrato a
serie di immagini qui che sono veramente
bello e lo dirò di nuovo
queste sono immagini davvero fantastiche perché
la tua idea di bello e il mio potrebbe essere
abbastanza diverso quindi cosa stai vedendo
qui in questi topi è in realtà un tumore
ma vedi anche stat 3 quindi stat 3
l’attività è etichettata in modo da vedere questo
la tintura fluorescente è associata a stat
funzione quindi quello che abbiamo fatto è stato trattato
con il composto X e ciò che abbiamo mostrato in a
modalità dipendente dal tempo nell’arco di due ore
il periodo è stato la chiusura della molecola d’aria
stat 3 all’interno di un tumore umano all’interno di a
modello del mouse che pensavamo fosse davvero
alla fine siamo entrati in una legge importante
processo di blastoma
medulloblastoma essendo uno dei più
tumori cerebrali comuni nei bambini 70% di
i pazienti sono trattati con veramente a
cocktail orribile di droghe e radiazioni
sopravvivere sono lasciati con lato severo
effetti che porteranno con loro
tutta la loro vita dal 30 al 35%
sono palliative
non esiste un’opzione di cura per loro il
il tumore si diffonde lungo la colonna vertebrale così
volevamo vedere se il nostro farmaco stat 3
avrebbe un effetto su questo ricorrente
medulloblastoma il medulloblastoma che
è completamente incurabile in questo momento e
quello che ti mostrerò sono due cose qui
fette di cervello prese dai topi che hanno
ho questi tumori al cervello e puoi vedere
i tumori in viola e poi trattiamo
con il composto X e ciò che abbiamo visto era
regressione davvero sorprendente di un
tumore non trattabile quindi questo chiaramente ottenuto come
molto
eccitato e solo a dimostrare che
in realtà ha un deferenza sulla qualità
della vita di questi topi che hanno umano
tumori questo è un video che abbiamo e cosa
puoi vedere qui è un mouse che ha
stato trattato con composto X e un topo
che non ha droga e ti mostra semplicemente
il massimo che viene trattato con il nostro farmaco
è abbastanza felice e si comporta come un topo
è energico e curioso mentre
il più è che nessun farmaco è chiaramente
più abbondante così alla fine di riassumere I
spero di averti mostrato nel corso di
questo parlare l’approccio razionale che
i chimici hanno fatto scoprire nuovi
molecole e siamo passati da una realtà
composto orribile per ciò che pensiamo sia un
composto davvero buono per il trattamento
malattie orfane non curabili in questo momento
composto X questo composto ha appena
abbiamo ricevuto un finanziamento della serie A, quindi lo siamo
sperando che saremo nelle prove cliniche
ora entro i prossimi 24 mesi e lo farò
aggiungi l’ avvertenza che sta prendendo in prestito i capelli
tazze chimica e droga medicinali
scoperta tira su tutte le coppette per capelli
tempo e, si spera, non abbiamo esperienza
più e, infine, vorrei solo per
riconoscere il mio gruppo di ricerca questi ragazzi
fai tutto il lavoro loro sono quelli
stanno facendo testare le molecole
e ho solo il piacere di dirlo
tu su di esso e grazie per il tuo
Attenzione
[Musica]
[Applausi]
grazie mille oggi vado a
raccontarti una storia sulla droga per il cancro
scoperta e sul tentativo di costruire
molecole che prendono di mira le proteine
guidare il cancro umano e la proteina
che ho intenzione di parlare oggi è
chiamato trasduttore di segnale un attivatore di
trascrizione 3 proteine ed è mostrato
qui ora non ho sempre fatto il cancro
ricerca infatti quando ho iniziato ero a
chimico organico sintetico e lo farò
ti do un po ‘di bio e ho iniziato
fare le molecole davvero per fare il
la molecola più difficile che potessi e per me
che era interessante perché volevo
fare qualcosa che nessun altro aveva fatto
prima ho fatto questo all’Università
di Glasgow il mio dottorato non deve essere
confuso con Hogwarts perché lo fa
assomigliare a Hogwarts è interessante notare che il mio
laureandi e il mio studente
le valutazioni dicono sempre che sembro
Harry Potter ma io
Io davvero non penso di farlo, quindi sono cresciuto
barba per cercare di fermare questi confronti
e che non ha funzionato troppo bene in movimento
Sono andato all’Università di Yale per il mio
postdoc e alla Yale University I
scoperto un nuovo campo di ricerca
chimica medicinale e molecole
che ho fatto aveva uno scopo e quello
scopo era quello di uccidere in modo selettivo
cellule tumorali su cellule sane e per
noi e per me questo è stato trasformazionale
Volevo davvero farlo come parte del mio
carriera futura è stato estremamente gratificante così
Oggi ho intenzione di parlarvi di ciò che
lo abbiamo fatto e quello che abbiamo fatto a Yale è stato
target stat 3 e questa è la prima volta
che mi è stato presentato questa proteina
e ho trovato questa proteina davvero
interessante perché è stato chiamato a
regolatore principale della cellula tumorale che
guidato i processi che hanno reso il
le cellule tumorali si comportano come fanno
per formare tumori e per me questo era
qualcosa che ho voluto fare, quindi sono
vado a raccontarti un po ‘ di
stat 3 come probabilmente puoi dire che sono
Scottish Sono qui da 10 anni ma
il mio accento non è cambiato molto e
Vengo da una piccola isola a ovest
costa della Scozia chiamata Butte e se
si guarda alla forma di Butte sembra
quasi identico a stat3 così
quindi forse io forse era destino che fossi
pensato per indirizzare questa proteina così sono
andando a raccontare la tua storia sul fare
le droghe oggi quelle legali non amano spezzarsi
male ma quello che posso dirti è che se
hai studenti T deciso di fare crack
potrebbe farcela meglio di
Heisenberg ma ovviamente non lo farebbero
fallo ora di cui parlerò
stat 3 quindi regolatore principale di stat 3 di
il cancro guida i processi delle cellule tumorali
e ciò che è più interessante
c’è la proteina nella cellula del cancro
che se lo buttiamo fuori scopriamo che il
la cellula cancerogena si suicida davvero così
i farmaci che prendono di mira questa proteina possono fare
le cellule tumorali si suicidano e muoiono
quindi questo mi sembra davvero attraente
bersaglio quindi perché le droghe funzionano nell’umano
corpo bene per rispondere a questo devi
pensa a te stesso al più alto – prestiti
della società educata devi pensare
te stesso come chimico e chimico organico
un chimico organico vede il corpo umano dentro
termini di una grande camera di reazione che vediamo
è una collezione di grandi e piccoli
molecole che sono sottoposte a sostanze chimiche
reazioni eventi complessivi a
mediare i processi biologici
processi che ci permettono di funzionare come
esseri umani per esempio la serotonina
piccolo neurotrasmettitore trovato nel
il cervello e poi il tratto GI si lega per provare
e arriva ai recettori per dare alcuni dei nostri
le funzioni oggi sono livelli di ansia o
i livelli di depressione dipendono da questo
interazione con i recettori il punto chiave
è che i farmaci interagiscono con le molecole
e possiamo farlo positivamente o
negativamente
per regolare i processi biologici fino a
sa risposte biologiche in un umano così
ciò che è al massimo la chimica medicinale
livello fondamentale è il design e
sintesi di molecole che si legano a a
recettore bersaglio tipicamente una proteina con
selettività e potenza squisite e
il risultato di questo complesso è a
risposta biologica e nel cancro
ricerca che la risposta biologica deve
essere morte, vogliamo vedere il nostro legame con i farmaci
al tuo obiettivo e che porta al cancro
cella morire così perché deve essere
potente deve essere potente perché noi
voglio usare molto poco perché lo fa
deve essere selettivo perché il nostro
l’obiettivo non è l’ unica proteina presente
la cellula cancerogena o il corpo umano
ci sono molti obiettivi diversi per cui farlo
darti un senso dei numeri e questo
è carino il nostro ripieno quando pensi
su di esso la dose di droga media dà il
corpo umano 10 alle 18 molecole così
che è un sacco di zeri v’è 10 alla
14 cellule nel tipico essere umano ciascuna
la cellula contiene 10 o 10 molecole così
se fai i conti è piuttosto sorprendente
numero che il tuo farmaco ha trovato
bersaglio è una possibilità su un milione
quindi ti dice che quando entri
la cella che vuoi legare al tuo
proteine abbastanza a lungo tale che tu sia
meno a quella risposta biologica prima
scompare quindi dove lo miriamo
la nostra idea era la stat target 3 ma la
la forma attiva di stat 3 è in realtà a
dimero proteico e cosa volevamo fare
era quello di creare molecole che potrebbero entrare
e rompere questo dimero è il dimero
la forma attiva di questa proteina così come
lo abbiamo fatto bene ci siamo ispirati
da me
e usiamo la natura per guidarci nella nostra
processo di scoperta della droga e cosa puoi
vedi qui è in giallo hai questo
complesso proteico e questo è in realtà il DNA
legato nel mezzo puoi vederlo
questo dimero è mediato dall’interazione
con le parti gialle della proteina
che sono indicati per legarsi alla proteina
e così la nostra idea era che possiamo prendere questo
piccola sequenza e usarlo per ispirare il
progettazione di piccole molecole che lo faranno
legarsi con maggiore potenza e selettività
che stat3 stesso e interrompe questo
forma attiva quindi la chimica medicinale è a
siamo un po ‘come un puzzle
cercando di inserire i pezzi molecolari in
il sito attivo in modo che si leghi
Potenzialmente e selettivamente questi sono due
parole che userò molto
in questo discorso quindi se guardiamo l’ attivo
sito ci sono tre tasche principali all’interno
questa proteina quindi vogliamo fare
molecole che si legano a tutti e tre di
quelle tasche quindi questa è una molecola che
è venuto attraverso uno schermo computazionale
stiamo andando a chiamarlo aggravi uno e
ha una bella e-50 di 90 micro molari
quindi che cosa è un a e vedo 50 e vedo
50 è la concentrazione di droga che è
richiesto per uccidere il 50 percento delle cellule
quindi micromolar suggerisce che è molto piccolo
se ricordi la tua chimica organica
saprai che questo è molto piccolo
quantità di materiale ma in realtà è così
parecchio quando consideriamo cosa
vuole essere una droga per essere una droga di cui hai bisogno
avere un numero più vicino a 0,5 200 volte
più potente quindi ne hai bisogno duecento
volte meno droga per uccidere la stessa quantità
delle cellule tumorali, quindi cosa abbiamo fatto bene?
abbiamo deciso di farlo correttamente noi
avevo bisogno di trovare un pezzo che potesse adattarsi
quella tasca superiore in modo che siamo sartoriali
la molecola per quella particolare proteina
così abbiamo costruito la molecola che abbiamo aggiunto al nostro
struttura in modo che ci stiamo adattando
questa parte superiore della tasca e tu puoi
guarda quello
un po ‘come un puzzle, quindi cosa facciamo?
fai ciò che è il processo per fare
molecole che uccidono le cellule tumorali come fanno
li classifichiamo e li valutiamo bene prima
di tutto ciò che dobbiamo fare e che facciamo
loro con chimica organica che è
soggetto preferito di tutti a
università so che i miei studenti mi amano
e amano ricevere insegnamenti organici
chimica
i biologi chiamano i cuochi che chiamano
coop perché mescoliamo le cose e
qualcosa esce alla fine loro
ovviamente hanno un complesso di inferiorità
e questo complesso di inferiorità deriva da
il fatto che i chimici sono in grado di
manipolare il materiale a livello atomico
possiamo fare tante cose con le molecole
possiamo anche tempo di viaggio come allora possiamo
rendi eccitato il vecchio mandato che stavamo cercando
fuori per noi stessi così così il primo passo
è quello di fare molecole quindi ecco un tipico
schema di sintesi non ci limitiamo a fare un
molecola facciamo in media forse 25 a
50 molecole nel primo passaggio e siamo
solo andando a denis li denotano come
piccole forme qui quindi qual è il prossimo
passo il passo successivo è quello di verificare se essa
lega alla proteina così facciamo questo
al di fuori della cella, perché se così fosse
non si lega fuori dalla cella
non andando a legare all’interno della cella così il
l’idea è che stiamo cercando un
molecola che si attacca con alta affinità
a questa proteina qual è la fase successiva
il prossimo passo è vedere se lo è
selettivo e lo facciamo con lo screening
contro diverse proteine che sono entrambe
simile e diverso e ciò che vogliamo
vedere è che la molecola no
legarsi alla proteina non è un
droga promiscua
così quindi il prossimo passo è che lo mettiamo
nelle cellule, così lo mettiamo nel cancro
cellule diamo le cellule tumorali e cosa
stiamo cercando che stiamo cercando di vedere
che il farmaco fa quello che dovrebbe
fare quale è uccidere effettivamente le cellule
se uccide le cellule la molecola si muove
avanti qual è la fase successiva
la selettività uccide le cellule normali
vediamo una selettività di effetto per
cancro relativo a cellule sane e
alla fine vogliamo vedere come nessun effetto
qualunque sia la fase successiva che abbiamo
per fare un po ‘di biologia cellulare dobbiamo guardare
all’interno della cella e vedere se siamo
buttando giù un bersaglio proteico quindi cosa noi
voglio vedere è con crescente
concentrazioni di droga che vediamo a
quantità decrescente delle nostre proteine e di te
puoi vederlo qui allora cosa facciamo noi
guarda altri bersagli all’interno del cancro
cella che vogliamo vedere sta colpendo
tutto e l’obiettivo sarà quello di vedere
che in realtà non succede nulla agli altri
celle a meno che non siano collegate al nostro
proteina vogliamo vedere nessun effetto che vogliamo
per vedere un effetto sul nostro obiettivo in modo che il
fasi finali guardando in vivo così dentro
ricerca sul cancro con cui ingaggiamo i topi
tumori umani e diamo i topi con
il nostro farmaco con due obiettivi il primo
obiettivo è vedere se il
la droga è efficace fa restringere il
tumore nel topo e l’altra cosa
è tossico che stiamo andando a vivere
sistema vogliamo vedere se noi o no
hanno gravi effetti collaterali come conseguenza di
questo farmaco quindi cosa abbiamo fatto noi
iniziato con questo composto molecola
1 ha un IC 50 di 90 e ricorda
quello che stiamo cercando di fare è farlo
numero significativamente più piccolo che vogliamo
vedi questo numero scendere così
hai T abbiamo un severo
il tuo processo in modo che le persone come me debbano farlo
fare bene non solo in un progetto ma in
più progetti o siamo licenziati
così tenendo a mente abbiamo fatto il nostro
primo cambio e il nostro primo cambiamento è stato
sbarazzarsi di questo ossigeno sostituirlo con a
azoto e questo si è rivelato in modo orribile
a questo punto pensavo alla carriera
le scelte in Scozia, perché il Canada stava andando
buttami fuori e così, ma ricorda il
politica che avevamo che volevamo
accedi a questa tasca superiore della statistica
proteina così abbiamo inserito un gruppo benzilico 300
para cyano 260 Terra butile 190 di fenolo
115 cicloesil benzile per micro molare così
questo composto è ora venti volte di più
attivo rispetto alla prima molecola in modo che
era davvero eccitante, eravamo molto felici
ma non era abbastanza buono , volevamo
essere nella regione 0.5 in termini di andare
avanti negli animali, quindi ne incontriamo alcuni
più cambiamenti e lo riassumerò molto
brevemente dicendo che abbiamo scoperto
questa molecola bp1 102 così abbiamo cambiato questo
parte dell’inibitore e quindi questo
la molecola era molto più potente di 0.8
micro molare quindi stavamo ottenendo di più e
più potente stiamo usando meno droga per
uccidere lo stesso numero di cellule tumorali così
cosa ha fatto le cellule così in buona salute
celle abbiamo trovato che non aveva stat3
abbiamo visto l’assenza di effetti sul metallo
quando li abbiamo messi in celle che avevano
STAT3 e più cellule tumorali abbiamo visto che
ha ucciso le cellule davvero molto bene
e così quindi abbiamo deciso di trasferirci in cella
la biologia e abbiamo visto con l’aumentare
concentrazioni di droga che la nostra molecola
diminuito la quantità di stat3
quindi ci ha mostrato che siamo sul bersaglio noi
erano selettivi per le cellule tumorali su a
cellule sane così ora che cosa ha fatto in
un animale
quindi la prima cosa che facciamo è testare in a
mouse in modo da iniettarlo nel mouse e
guardiamo per vedere quanta droga ci sia
e per quanto tempo così interessante
la cosa su animali e umani è quella
hanno una leva e una leva
responsabile per il thrashing della maggior parte della droga
la scoperta dei sogni, perché essi offrono è
pieno di enzimi che metabolizzano così i farmaci
pensa all’analogia del puzzle
puzzle e pensa a tutto il tempo
i miei studenti neolaureati si sono messi
identificando questa molecola e poi loro
iniettalo nei topi e indovina un po ‘
succede che cambia completamente l’ intero
la struttura è diversa e questo fa schifo
perché non si adatta alla proteina
più e dobbiamo tornare al
tavolo da disegno per darti un’idea di come
efficiente la loro leva è questo farmaco è
andato entro 10 minuti nell’animale
completamente sparito non c’è niente di sinistra in modo
cosa facciamo come tante cose che
fare affidamento sulla chimica e ci affidiamo
chimica per stabilizzare queste parti di
la molecola è considerata debole
agli enzimi metabolici in modo da tagliare a lungo
Per farla breve, abbiamo finito per fare questo
molecola che è un derivato di BP 1 1
o 2 e abbiamo visto che questa molecola era
molto più stabile in effetti ha a
emivita di oltre 4 ore, quindi questo era
davvero eccitante e poi ne abbiamo fatto un po ‘
più chimica ma è protetta da brevetto
quindi possiamo mostrarti la struttura ma
lo chiameremo composto X 4 per il mio
venture capitalist
quindi siamo passati a una sperimentazione di mieloma multiplo
così il mieloma multiplo è al cento per cento
malattia letale è davvero tossico
cancro che reclama tutti coloro che
alla fine chi lo riceve adesso
non esiste una cura per questo, quindi vado a
mostraci l’effetto del nostro farmaco in
mieloma multiplo e ti ho mostrato a
serie di immagini qui che sono veramente
bello e lo dirò di nuovo
queste sono immagini davvero fantastiche perché
la tua idea di bello e il mio potrebbe essere
abbastanza diverso quindi cosa stai vedendo
qui in questi topi è in realtà un tumore
ma vedi anche stat 3 quindi stat 3
l’attività è etichettata in modo da vedere questo
la tintura fluorescente è associata a stat
funzione quindi quello che abbiamo fatto è stato trattato
con il composto X e ciò che abbiamo mostrato in a
modalità dipendente dal tempo nell’arco di due ore
il periodo è stato la chiusura della molecola d’aria
stat 3 all’interno di un tumore umano all’interno di a
modello del mouse che pensavamo fosse davvero
alla fine siamo entrati in una legge importante
processo di blastoma
medulloblastoma essendo uno dei più
tumori cerebrali comuni nei bambini 70% di
i pazienti sono trattati con veramente a
cocktail orribile di droghe e radiazioni
sopravvivere sono lasciati con lato severo
effetti che porteranno con loro
tutta la loro vita dal 30 al 35%
sono palliative
non esiste un’opzione di cura per loro il
il tumore si diffonde lungo la colonna vertebrale così
volevamo vedere se il nostro farmaco stat 3
avrebbe un effetto su questo ricorrente
medulloblastoma il medulloblastoma che
è completamente incurabile in questo momento e
quello che ti mostrerò sono due cose qui
fette di cervello prese dai topi che hanno
ho questi tumori al cervello e puoi vedere
i tumori in viola e poi trattiamo
con il composto X e ciò che abbiamo visto era
regressione davvero sorprendente di un
tumore non trattabile quindi questo chiaramente ottenuto come
molto
eccitato e solo a dimostrare che
in realtà ha un deferenza sulla qualità
della vita di questi topi che hanno umano
tumori questo è un video che abbiamo e cosa
puoi vedere qui è un mouse che ha
stato trattato con composto X e un topo
che non ha droga e ti mostra semplicemente
il massimo che viene trattato con il nostro farmaco
è abbastanza felice e si comporta come un topo
è energico e curioso mentre
il più è che nessun farmaco è chiaramente
più abbondante così alla fine di riassumere I
spero di averti mostrato nel corso di
questo parlare l’approccio razionale che
i chimici hanno fatto scoprire nuovi
molecole e siamo passati da una realtà
composto orribile per ciò che pensiamo sia un
composto davvero buono per il trattamento
malattie orfane non curabili in questo momento
composto X questo composto ha appena
abbiamo ricevuto un finanziamento della serie A, quindi lo siamo
sperando che saremo nelle prove cliniche
ora entro i prossimi 24 mesi e lo farò
aggiungi l’ avvertenza che sta prendendo in prestito i capelli
tazze chimica e droga medicinali
scoperta tira su tutte le coppette per capelli
tempo e, si spera, non abbiamo esperienza
più e, infine, vorrei solo per
riconoscere il mio gruppo di ricerca questi ragazzi
fai tutto il lavoro loro sono quelli
stanno facendo testare le molecole
e ho solo il piacere di dirlo
tu su di esso e grazie per il tuo
Attenzione
[Musica]
[Applausi]
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